關(guān)于"抗癌神藥"AOH1996，你需要知道的
2023年8月1日，美國頂尖非盈利研究和治療中心希望之城（City of Hope）在Cell Chemical Biology雜志上發(fā)表了研究成果，公布了一款新型口服抗癌藥物AOH1996，該藥物在臨床前研究中能夠殺死所有實體瘤。眾所周知，腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，目前臨床上尚未有一款“廣譜性”抗實體瘤藥物，AOH1996為何能夠具有廣泛的抗癌特性？AOH1996研究進展如何？AOH1996的命名原則是什么？本期小編將一一回答上述問題。
圖1. 基于晶體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計與迭代衍生出了PCNA 的小分子配體AOH1996，該配體能夠干擾轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程。
AOH1996為何能夠具有廣泛的抗癌特性？
增殖細(xì)胞核抗原（PCNA, Proliferating Cell Nuclear Antigen）是一種存在于所有真核細(xì)胞中的多功能蛋白，它在 DNA 合成和修復(fù)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。由于PCNA在健康細(xì)胞中的重要作用，以PCNA為靶點的抗癌藥物的開發(fā)困難重重。
希望之城的研究者通過理性設(shè)計與實驗驗證，迭代出了可以選擇性殺死癌細(xì)胞的AOH1996（圖1與圖2）。AOH1996的靶點是癌癥相關(guān)增殖細(xì)胞核抗原（caPCNA, Cancer Associated Proliferating Cell Nuclear Antigen）。AOH1996 通過增強 PCNA 與 RNA 聚合酶 II 最大亞型 RPB1 之間的相互作用，并使 PCNA 從活躍轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)區(qū)域解離，同時誘導(dǎo) DNA 雙鏈斷裂，從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。
圖2. AOH1996的分子結(jié)構(gòu)
1.研究者通過晶體結(jié)構(gòu)、免疫印跡、細(xì)胞實驗等一系列體外實驗證實了AOH1996能夠與PCNA結(jié)合并增強PCNA與RPB1 之間的相互作用，造成DNA損傷。
2.藥代動力學(xué)：在小鼠活體實驗中，40mg/kg的口服劑量下，半衰期為4.33 h（圖3A）；在狗的活體實驗中，20 mg/kg的用量，半衰期為4.52 h（圖3B）。
3.抗癌活性：研究者在攜帶來自神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌或小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的異種移植腫瘤的小鼠中測試了 AOH1996 的抗癌活性（分別為圖 3C、3D 和 3E）；與對照組相比，每日 AOH1996 治療顯著降低了腫瘤負(fù)荷（圖 3C-3E，灰色線）；AOH1996 沒 有導(dǎo)致任何死亡或顯著的體重減輕（圖 3F）；通過免疫組織化學(xué)實驗證明了AOH1996 治療小鼠的腫瘤密度低于對照小鼠的腫瘤密度（圖 3G），說明AOH1996可抑制動物體內(nèi)的腫瘤生長。
4.服用方式與毒性：AOH1996具有口服活性，即使在其有效劑量的 6 倍時也不會引起任何明顯的毒性。
5.聯(lián)合用藥探索：研究者測試了AOH1996 與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 CPT-11 組合對異種移植腫瘤的影響。共設(shè)置了4組實驗（圖 3H），不治療組（NoRx）、AOH1996治療組、CPT-11治療組、AOH1996與CPT-11聯(lián)合治療組。AOH1996服用方式為口服， CPT-11為腹腔注射。然而，僅 AOH1996 的單輪治療未能對生存帶來統(tǒng)計學(xué)上顯著的益處，這可能是由于測試規(guī)模小和治療持續(xù)時間短導(dǎo)致的。單獨使用 CPT-11 或同時使用AOH1996 和 CPT-11 治療分別使中位生存期增加了 34.6% 和 55.4%。將 AOH1996 聯(lián)合 CPT-11 治療組與未治療組或單獨使用任一藥物治療的各組進行比較，生存獲益在統(tǒng)計學(xué)上顯著，說明聯(lián)合治療是有利的。
6.AOH1996已進入臨床一期實驗（NCT05227326），正處于招募受試者階段，預(yù)計明年3月底能完成一期臨床測試。
圖3. AOH1996體內(nèi)藥代動力學(xué)及抗腫瘤生長活性
AOH1996的命名
AOH是Anna Olivia Healey 的名字首字母縮寫，Anna Olivia Healey出生年份為1996年，她于 2006 年死于神經(jīng)母細(xì)胞瘤。她的父母籌集的資金幫助支持了AOH1996的開發(fā)。
AOH1996尚處于早期臨床階段，雖在細(xì)胞和動物實驗上取得了一些成果，但具體對人體的惡性實體瘤是否有效仍需拭目以待。AOH1996的一大貢獻(xiàn)在于進一步推動了廣譜性抗腫瘤藥物的發(fā)展，為泛實體瘤的靶向治療提供了新的機制。
參考文獻(xiàn)
Gu L, Li M, Li C M, et al. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy[J]. Cell Chemical Biology, 2023.
